Vivió sus primeros años en el barrio de Beccar. Fue al colegio "Instituto 25 de Mayo" de Boulogne en primaria. Durante su juventud trabajó en una empresa inmobiliaria y fue periodista para la revista Gente.
Años 1980
Guillermo Francella debutó en televisión en 1984, donde formó parte de "Historia de un Trepador". En 1985 filmó su primera película, "El Telo y la Tele", además participó como extra en el film Los caballeros de la cama redonda (1973) que protagonizara Alberto Olmedo. Participó en otras series de televisión de los '80, como "El Infiel", interpretando el papel de Felipe durante un año.
En 1986, Francella tuvo un año ocupado: filmó tres películas, entre ellas, "Camarero Nocturno en Mar del Plata" y "Las Colegialas", y también actuó en series de televisión, como "El Lobo" y "Juegos Prohibidos".
Su carrera como actor de televisión y filmográfica continuó durante los siguientes años con películas como "Los Pilotos más Locos del Mundo", "Paraíso Relax" y "Bañeros II, la Playa Loca", que tuvo su tercera parte en 2006 con otros actores.
Su primer gran éxito en televisión fue la telecomedia "De Carne Somos", emitida por Canal 13 en 1988.
Años más tarde, protagonizaría la exitosa serie de televisión "Los Benvenutto".
En 1989 participó en uno de sus más grandes éxitos: "Los Extermineitors", película que parodiaba a la saga estadounidense "Terminator". Al año siguiente, filmó la segunda parte de dicho film, "Los Extermineitors II". También, en 1992 interpretó al personaje Francachella (no por casualidad similar a su verdadero apellido) en Brigada Cola donde tenía un perro que se llamaba "Tronco".Años 1990
Durante los tempranos años '90, grabó dos partes más de la película "Los extermineitors", formando así una saga que concluyó con la cuarta parte en el verano austral de 1992.
También realizó dos series de gran éxito, que fueron "Los Benvenuto" y "Un Hermano es un Hermano", junto al gran Javier Portales. Cuando retornó al trabajo, su fama había crecido, incluso internacionalmente, por lo cual su siguiente serie, "Naranja y Media" (1997), fue traducida y transmitida en varios países de habla inglesa, con el nombre de "My Better Halves". Su siguiente película, "Un Argentino en New York" (1998), fue filmada en España y Estados Unidos. Protagonizó dicha película junto a la actriz uruguaya Natalia Oreiro, y se convirtió en uno de los más grandes éxitos del cine argentino.
En 1999, llegaría otro desafió para Francella, ya que protagonizaría la serie "Trillizos, Dijo la Partera" junto a la actriz Laura Novoa. En esta ocasión, debió interpretar a tres hermanos porteños: Luigi, Marcelo y Enzo, que integraban una clásica familia de raíces italianas, pero a su vez, cada uno con una personalidad diferente que los caracterizaba.
Años 2000
En el año 2000 filmó la película "Papá es un Ídolo", que fue traducida también al inglés con el nombre de "Daddy is my Idol" en esta pelicula también actuaba Manuel Bandera y Millie Stegman.
Francella volvió a la televisión recién en 2001, en uno de los más definitivos papeles de su carrera, en el programa cómico "Poné a Francella", donde él tomaba parte en varios sketchs junto a su elenco. El programa tuvo dos temporadas y se transmitió originalmente hasta diciembre de 2002.
Allí compartió elenco junto a actores tales como Gabriel Goity, Manuel Wirtz, René Bertrand y Roberto Carnaghi y actrices comoFlorencia Peña y con recién surgidas modelos como Julieta Prandi, Pamela David y Luciana Salazar.
Las repeticiones del programa se transmitieron hasta 2006 durante los fines de semana en Argentina, mientras que en otros países deLatinoamérica y Estados Unidos se televisó hasta fines de 2004. En 2003, filmó en Cuba, "Un Día en el Paraíso", película en la que Francella interpretó dos personajes: Reynaldo y Roy.
La siguiente película suya, "Papá se Volvió Loco", fue estrenada en 2005 y se transformó en un éxito en los cines.
También desde 2005 trabajó en la exitosa serie "Casados con Hijos", versión argentina de la estadounidense "Married with Children", interpretando el papel de Pepe Argento. Dicha serie ha tenido dos temporadas exitosas (2005 y 2006), contando con un novedoso elenco. Por ese papel, en la primera temporada, APTRA le otorgó el Premio Martín Fierro al "mejor actor protagónico de comedia", y en la segunda temporada, volvió a ser nominado pero perdió contra Facundo Arana.
También durante estos dos años, protagonizó junto a Enrique Pinti en el teatro Lola Membrives de Buenos Aires y luego en el Auditorium Mar del Plata la comedia musical "Los Productores" con un sensacional éxito.
En 2007, protagonizó una nueva película cómica, llamada "Incorregibles", junto a Dady Brieva y Gisela Van Lacke. La película fue un éxito, pero recibió, en su mayoría, críticas negativas.
En 2008, hizo una participación especial en el capítulo final de la famosa telenovela de la noche "Vidas Robadas", novela que llegó a ganar el Premio Martín Fierro de Oro 2008. A fines del mismo año, viajó a México para protagonizar la película "Rudo y Cursi", junto a los galanes mexicanos Gael García Bernal y Diego Luna. La película batió récords de taquilla y se transformó en una película clásica en el cine mexicano.
En el año 2009, protagonizó junto a Ricardo Darín y Soledad Villamil la película "El Secreto de sus Ojos", que llegó a ser vista por dos millones de espectadores, siendo la película más vista del año. El secreto de sus ojos fue galardonada como mejor película de habla no inglesa en los Premios Óscar. En su personaje llamado Pablo Sandoval, Francella estaba irreconocible, ya que utilizaba anteojos y llevaba el bigote afeitado.
Años 2010
En 2011, volvió a la pantalla chica con una exitosa comedia llamada "El hombre de tu vida" donde hace un papel de un hombre Hugo afectado por la crisis de la mediana edad que lo ha dejado herido emocionalmente.
En 2012 , sigue en la pantalla con la segunda temporada de la exitosa comedia "El hombre de tu vida"